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                Cell新发大作:细胞增殖相关模块在具侵略性癌症中激活最频繁
                Cell新发大作:细胞增殖相关模块在具侵略性癌症中激活最频繁

                发布时间:2021-03-19

                细胞异常增殖是癌细胞的十大基本特征之一,本文对此提供了新的量化证据。

                2021年1月21日,顶级学术期刊Cell发表来自哥伦比亚大学的论文,标题为“A modular master regulator landscape controls cancer transcriptional identity”。论文的通讯作者分别为哥伦比亚大学的Andrea Califano教授,Cory Abate-Shen教授和Mariano Alverez教授。研究团队来自哥伦比亚大学欧文医学中心系统生物学系等13家机构。

                1. 研究中构建了一种整合基因表达和基因组突变谱的计算机识别工具(MOMA),用以筛选“主调节蛋白(Master Regulator)”和“主调节模块(Master Regulator Blocks,MR-BLOCK)“。

                2. 基于网络整合基因表达和突变谱数据,将所有已知肿瘤梳理为112种亚型。共筛选出407种主调节蛋白,并归类于24个主调节模块。每一种癌症亚型中,其特异性激活的主调节蛋白几乎完全相同。

                3. 第二主调节模块MR-BLOCK: 2)中,包含的14个主调节蛋白,均与细胞增殖,DNA修复,细胞分裂相关。分析结果显示:在112种癌症亚型中,有40种亚型存在MR-BLOCK: 2模块的激活,该主调节模块在最具侵略性的癌症种类中激活最为频繁。

                 主调节蛋白是什么?

                当手术或放化疗手段对癌症患者失效时,患者或可能选择靶向治疗。但靶向治疗中,癌细胞对靶向药的耐受现象非常普遍。癌细胞具备适应能力,一旦绕开靶向药物针对的单一位点,癌细胞即形成耐药性。例如,用诸如vemurafinib之类的抑制剂靶向癌基因BRAF,对携带该基因突变的黑色素瘤患者有很好的短期反应。然而几个月内就会复发,以致于几乎没有观察到任何整体生存获益。因此,在基因突变分型之外,我们亟需更多方法。

                Califano教授及其团队使用基于数学和物理学方法对复杂生物系统进行建模。他解释说:“如果将细胞构建为复杂的电路,就容易识别出突变基因产生的异常信号最终汇聚的特定成分。这些成分不再是单个的突变位点,它们代表癌细胞最普遍的弱点。”

                这些融合点中的许多是最终决定细胞命运的蛋白质,Califano教授将这些蛋白命名为“主调节蛋白”。这些蛋白对于几乎所有癌症的癌细胞维持都是必需的和充分的。“这很像一个漏斗。漏斗的顶部收集了细胞中所有相关基因突变的影响,并将它们“渠道化”到狭窄的开口中。通过靶向一个或多个主调节蛋白,即简单地堵住漏斗的末端,比我们到靶向漏斗上方筛选突变蛋白更加高效。”


                 主调节模块

                为寻找不同肿瘤类型中的主调节蛋白,Califano教授团队开发了一种名为“多组学主调节蛋白分析”(Multi-Omics Master-Regulator Analysis, MOMA)的计算机工具,以分析肿瘤中的基因表达和基因改变。利用MOMA工具,他们分析了来自美国国家癌症研究所癌症基因组图谱库的9738个组织样本。研究团队确定了407种泛癌症种类的主调节蛋白,发现它们归属于24个独特且高度相关的模块,即主调节模块(MR-Blocks)。每个MR模块仅包含少数几个主调节蛋白,它们协同工作以控制癌细胞行为的特定特征。平均而言,每个肿瘤亚型都有2到6种主调节模块被激活。

                  细胞增殖主调节模块在侵略性癌症中激活最频繁

                细胞异常增殖是癌细胞的十大基本特征之一,本文对此提供了新的量化证据。

                1、第二MR模块(MR-Block:2)在40种癌症亚型中呈现激活,是24种主调节模块中覆盖肿瘤亚型数目最高的模块。

                2、在最具侵略性的肿瘤(如胰腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、急性髓系白血病等),MR-Block:2 的激活最为频繁;

                3、MR-Block:2 中包含14种主调节蛋白,包括:FOXM1(促癌转录因子)、CENPF(着丝粒蛋白F)、UHRF1(泛素样含PHD和环指结构域1)、TIMELESS(节律蛋白)、CENPK(着丝粒蛋白K)、TRIP13(甲状腺激素受体相互作用蛋白13)、ASF1B(组蛋白伴侣抗沉默功能蛋白1B)、E2F7(靶向调控核转录因子)、PTTG1(垂体瘤转化基因1)、MYBL2(成髓细胞瘤转录因子第2亚型)等,蛋白功能均已被证实与细胞增殖、细胞周期紧密相关。

                4、在调控途径上,大量细胞因子转录上调或下调均通过MR-Block:2 中的主调节蛋白发挥功能(下图)。可以看出无论上游因子(灰球)的删除(蓝色)、突变(绿色)或倍增(红色)事件,最终都是通过固定的主调节蛋白(黄球)发挥功能。因此可合理设想,仅需靶向少量主调节蛋白,即能涵盖到几乎所有上游细胞因子的突变信息,阻断效率提升显而易见。


                我们看到,细胞增殖相关主调节模块的激活在不同癌症类型中具有同质性,尤其是在那些最具侵略性的恶性肿瘤中,该模块的激活最为频繁。

                从纷繁复杂、成千上万个肿瘤表观特征中,找到涵盖范围最大的蛋白调控因子,就如同找到了癌细胞这个“黑社会组织”的“话事人”,把它们控制住,才能最有效的实现“扫黑除恶”。

                对这些生物大分子进行状态监测,就可能实现对多种类型恶性肿瘤风险的同时评估。

                针对这些生物大分子进行靶向药物设计,就可能更全面地阻断肿瘤进展途径,避免潜在的药物耐受癌细胞的产生。

                这是精准医学的发展方向,也是个体化治疗癌症的未来愿景。

                参考资料

                1.Evan O. Paull et al. A modular master regulator landscape controls cancer transcriptional identity. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.11.045.

                2.Big data analysis finds cancer's key vulnerabilities

                https://medicalxpress.com/news/2021-01-big-analysis-cancer-key-vulnerabilities.html

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